Atual Prefeito da Congregação para Doutrina da Fé (cargo que implicou a receção do barrete cardinalício, no consistório de Fevereiro de 2014), nasceu em 1947, em Finthen (Mogúncia, Alemanha).
Fez os seus primeiros estudos na Willigis Episcopal High School, da sua cidade natal. Os estudos de Filosofia e Teologia levaram-no também a Munique e Friburgo, tendo concluído o seu doutoramento, com uma tese sobre o teólogo protestante Dietrich Bonhoeffer.
Foi ordenado presbítero em 1978. Em 1986, foi convidado para organizar a cadeira de Teologia Dogmática na Universidade de Ludwig Maximilian de Munique, de que ainda é professor honorário.
Em 2002, foi sagrado bispo, ao ser nomeado por João Paulo II para titular da sé de Regensburg. Desde então, passou a fazer parte da Congregação para a Doutrina da Fé, tendo sido reconduzido por mais um quinquénio, por Bento XVI, em 2007. Em 2009, foi ainda nomeado para o Conselho Pontifício para a Cultura e, em 2012, foi também nomeado membro da Congregação para a Educação Católica e do Conselho Pontifício para a Promoção da Unidade dos Cristãos.
Em 2 de julho de 2012, foi nomeado por Bento XVI para o cargo de Prefeito da Congregação para a Doutrina da Fé, lugar que implica o papel ex officio de presidente da Pontifícia Comissão Bíblia, da Comissão Teológica Internacional e da Comissão Pontifícia Ecclesia Dei. Simultaneamente recebeu o título de Arcebispo ad personam. Em 2012, foi também integrado como membro do Conselho Pontifício para os Textos Legislativos.
Como professor, a cardeal Müller recebeu a Grã-Cruz do Mérito do ramo da Sagrada Ordem Militar Constantiniana de São Jorge; em 2004, foi-lhe atribuído o Doutoramento Honoris causa pela Universidade Católica de Lublin, em reconhecimento pelas suas atividades didáticas e científicas; e em 2008, foi a vez de a Pontifícia Universidade Católica do Peru lhe conceder também o Doutoramento Honoris causa, pelo seu trabalho científico. Em 2009, o primeiro-ministro da Baviera, Horst Seehofer condecorou-o com a Cruz Federal de Mérito (First Class) .
A amizade pessoal com Bento XVI levou-o a ser escolhido para a organização da Opera omnia (recolha de todos os escritos do Papa emérito).
Dos relacionamentos mais próximos do cardeal Müller destaca-se o que mantém, com caráter de «estreita amizade», com o padre Gustavo Gutiérrez de quem chegou a ser aluno, e sobre cuja teologia opinou: «A teologia de Gustavo Gutiérrez, independentemente do ponto de vista, é ortodoxa porque é “ortoprática”, pois ensina-nos a maneira correta de agir de uma forma cristã, já que advém da verdadeira fé.»